РЕСТРИКТОЛ (будет доступен только для выполнивших промоушн компании) Естественное редактирование ошибок репарации ДНК для предупреждения и лечения болезней, вследствие накопившихся в течение жизни генных мутаций, а также лечение старения и ОМОЛОЖЕНИЕ. РЕСТРИКТОЛ – это совершенно новый уровень редактирования, экономичный, точный и универсальный. Его основное преимущество в том, что он основан на простом принципе комплиментарного узнавания, который используется для узнавания ошибок последовательности одних нуклеиновых кислот, их вырезания и исправления. Старение всех органов и систем, большинство болезней, особенно ассоциированных со старением, происходит вследствие накопления в ДНК мутаций. В молодом возрасте ошибки репарации ДНК успешно распознаются и устраняются с помощью рестриктаз и лигаз. С возрастом репаративные системы истощаются и в ДНК накапливаются мутации, приводящие к старению, болезням и смерти. На сегодняшний день уровень техники позволил создать препарат РЕСТРИКТОЛ, который активирует физиологические процессы вырезания поломок ДНК и ее здоровую репарацию. Это приводит к значительному омоложению, предупреждению и лечению огромного списка заболеваний, особенно онкологических. РЕСТРИКТОЛ – это новая технология редактирования генома человека. Система репарации ДНК и эпигенетической регуляции этого процесса является очень важной. Неисправности в работе систем репарации ДНК связаны с огромным списком заболеваний человека, а также возникновением рака и старением. Влияние на механизмы репарации представляет собой передовой фронт мировой науки, поскольку эта область молекулярной биологии напрямую связана как с поиском путей выживания организма, так и наиболее оптимальных путей лечения серьезных болезней человека. РЕСТРИКТОЛ – это новейшее мировое достижение в области исправления накопившихся с возрастом поломок ДНК. У каждой клетки есть инструментарий для самолечения, но последствия полученных от соприкосновения с внешней средой повреждений, распространяясь по организму, в конце концов, приводят к неблагоприятным клеточным мутациям, старению, возникновению болезней и опухолей. Старение - не есть неизбежный итог земного существования. Геном – это сумма генетической информации человека. Геном является картой для построения всего организма. Генетическая информация, в основном, хранится в ядре клетки в виде молекул ДНК. Участок ДНК, задающий последовательность определенного полипептида, либо функциональной РНК, представляет ген. Геном человека содержит от 25 000 до 30 000 генов. Но молекулы ДНК не лежит в свободном виде в ядре клетки, они упакованы вместе с белками - гистонами в хромосомы. Хромосомы содержат генетическую информацию и реплицируются с каждым клеточным делением. На протяжении всей жизни клетки делятся множество раз, в результате генетический материал постоянно воспроизводится в живых системах и передается вновь созданным дочерним клеткам. Во время клеточного деления довольно часто наблюдаются генетические ошибки, которые образуются во время репликации ДНК. Они называются ошибками репликации ДНК. Ошибки репликации приводят к нарушению функционирования клетки и могут повлиять на оставшуюся ткань, если клетка не будет устранена в результате запуска апоптоза (гибели клеток) или старения (ухудшения функций клетки). В организме также существует система, которая восстанавливает молекулу ДНК, модифицированную во время репликации. Система использует белки и ферменты. PARP-1 – участвует в репарации ДНК и сиртуинов, а также в регуляции экспрессии генов, ремоделировании хроматина и функционировании митохондрий. NAD+ является косубстратом PARP. С возрастом происходит увеличение экспрессии белков PARP, что говорит о частых ошибках репликаций и необходимости их устранения. В ответ на повреждение ДНК из-за работы PARP в клетке также очень быстро истощаются запасы NAD+, что приводит к клеточной гибели или накоплению мутаций, вызывающих старение, болезни и смерть. Активация фермента PARP может индуцировать сверхэкспрессию белка р53. Белок р53 представляет другую систему контроля жизненного цикла клетки. Р53 отвечает за элиминацию канцерогенных клеток и позволяет продлить жизнь органов, предотвращая развитие раковых клеток. Репарация (восстановление) ДНК – особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химически е повреждения и разрывы в молекулах ДНК, поврежденных при нормальном биосинтезе ДНК в клетке или в результате воздействия физических или химических реагентов. Осуществляется специальными ферментными системами клетки. Старение, болезни связаны с нарушениями систем репарации. Источники повреждения ДНК, приводящие к накоплению поломок: - ошибки репликации ДНК; - ультрафиолетовое излучение; - радиация; - химические вещества; - апуринизация – отщепление азотистых оснований от сахарофосфатного остова; - дезаминирование – отщепление аминогруппы от азотистого основания. Основные типы повреждения ДНК: - повреждение одиночных нуклеотидов; - повреждение пары нуклеотидов; - двухцепочные поперечные и одноцепочные разрывы цепи ДНК; - образование поперечных сшивок между основаниями одной цепи или разных - цепей ДНК; - образование тиминовых димеров; - кросслинкинг. Устройство системы репарации: - ДНК–хелиназа – фермент, узнающий химически измененные участки в цепи и осуществляющие разрыв цепи вблизи от повреждений; - ДНКаза (дезоксирибонуклеаза) – фермент, разрушающий 1 цепочку ДНК (последовательность нуклеотидов по фосфодиэфирной связи и удаляющий поврежденный участок: энзонуклеаза работает на концевые нуклеотиды 3 или 5, эндонуклеаза (рестриктаза) – на нуклеотиды, отличные от концевых; ДНК–полимераза – фермент, синтезирующий соответствующий участок цепи ДНК взамен утраченного; - ДНК–лигаза – фермент, замыкающий последнюю связь в полимерной цепи ДНК и тем самым восстанавливающий ее непрерывность. Типы репарации – прямая, эксицизионная и пострепликативная, на которые воздействует РЕСТРИКТОЛ. Прямая репарация - наиболее простой путь устранения повреждений ДНК, в котором обычно задействованы специфические ферменты, способные быстро (как правило, в одну стадию) устранить соответствующее повреждение, восстанавливая исходную структуру нуклеотидов. Эксцизионная репарация включает удаление поврежденных азотистых оснований из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы по комплиментарной цепи. Ферментативная система удаляет порочную однонитевую последовательность двухнитевой ДНК, содержащей ошибочно спаренные или поврежденные основания, и замещает их путем синтеза последовательности, комплиментарной оставшейся нити. Эксцизионная репарация является наиболее распространенным способом репарации модифицированных оснований ДНК. Она базируется на распознавании модифицированного основания различными гликозилазами, расщепляющими N– гликозидную связь этого основания с сахарофосфатным остовом молеклы ДНК. Для многих гликозилаз к настоящему времени описан полиморфизм, связанный с заменой одного их нуклеотидов в кодирующей последовательности гена. Другой тип эксцизионной репарации – эксцизионная репарация нуклеотидов, предназначенная для более крупных повреждений, таких как образование ===== Пострепликативная репарация – тип репарации, имеющей место в тех случаях, когда процесс эксцизионной репарации недостаточен для полного исправления повреждения: после репликации с образованием ДНК, содержащей поврежденные участки, образуются одноцепочечные бреши, заполняемые в процессе гомологичной рекомбинации. Интересные факты: - до 90% всех заболеваний, включая онкологические, связаны с отсутствием репарации ДНК; -повреждение ДНК под воздействием факторов окружающей среды, а также нормальных метаболических процессов, происходящих в клетке, происходит с частотой от нескольких сотен до тысячи случаев в каждой клетке, каждый час; - по сути ошибки в репарации происходят также часто, как и в репликации, а при некоторых условиях даже чаще; - в половых клетках сложная репарация, связанная с гомологичной рекомбинацией не происходит из-за гаплоидности генома этих клеток. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клетки, и вызываются такими факторами, как радиация и активные формы кислорода, и поэтому целостность ДНК может поддерживаться только за счет механизмов репарации. Действительно существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни. Ремонт ДНК эффективен при атеросклерозе и вызываемой им ишемической болезни сердца. Применение РЕСТРИКТОЛА оздоравливает и омолаживает сердце и сосуды. Ишемическая болезнь сердца по-прежнему остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации трудоспособного населения в мире. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении больных ИБС, наиболее актуальным является снижение частоты развития осложнений, что определяет необходимость повышения эффективности прогнозирования течения заболевания. Атеросклеротическая обструкция коронарных артерий служит одним из компонентов сложного патофизиологического процесса прогрессирования ИБС, Неблагоприятное течение заболевания с развитием острых коронарных осложнений напрямую связано со стабильностью атеросклеротической бляшки, определяемой в основном толщиной и прочностью фиброзной покрышки, разрывы, трещины и эрозии которой являются факторами развития коронарного тромбоза. Метаболизм внеклеточного матрикса играет ведущую роль в формировании плотного фиброзного слоя и поддержании целостности атеросклеротической бляшки. Таким образом, при атеросклерозе значительная выраженность фибросклеротического компонента является профилактическим фактором развития фатальных осложнений за счет большей стабильности атеросклеротических бляшек. РЕСТРИКТОЛ стабилизирует и уменьшает атеросклеротические бляшки. В случае же развития инфаркта миокарда гиперэкспрессия компонентов внеклеточного матрикса, которую предотвращает РЕСТРИКТОЛ, приводит к формированию постинфарктного ремоделирования миокарда и прогрессированию сердечной недостаточности. К настоящему времени получены доказательства того, что сердечно-сосудистые заболевания обладают высоким коэффициентом наследуемости. Полногеномные ассоциативные, перекрестные случаи - контроль и проспективные исследования выявили широкий спектр генетических вариантов, в том числе генов, регулирующих формирование фиброзной ткани, ассоциированных с ИБС, атеросклерозом и инфарктом миокарда. Экспрессионные исследования также показали, что гены, регулирующие метаболизм внеклеточного матрикса, влияют на развитие атеросклероза артерий различных сосудистых бассейнов. Таким образом, фиброз, который предотвращает РЕСТРИКТОЛ, играет существенную роль в патогенезе атеросклероза, влияет на течение ИБС, развитие острых коронарных осложнений и постинфарктного ремоделирования миокарда. РЕСТРИКТОЛ влияет на причинные генетические варианты - потенциальные терапевтические мишени и помогает улучшить профилактику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Предрасположенность к атеросклерозу артерий и прогноз особенностей течения заболевания ассоциированы с полиморфизмом отдельных генов, участвующих в метаболизме внеклеточного матрикса в процессах фиброгенеза, липидном обмене, функционировании иммунной системы и репарации ДНК. Нормализация репарации ДНК с помощью РЕСТРИКТОЛА влияет на все звенья эритропоэза, нормализуя показатели красной крови. Эритропоэз – это одна из разновидностей процесса гемопоэза (кроветворения), в ходе которого образуются красные кровяные клетки (эритроциты). Эритропоэз стимулируется уменьшением доставки кислорода к тканям, которое детектируется почками. Почки в ответ на тканевую гипоксию или ишемию выделяют гормон эритропоэтин, который стимулирует пролиферацию и дифференциацию клеток – предшественников красного кровяного ростка, приводя тем самым к ускоренному эритропоэзу в кроветворных тканях и к увеличению выхода эритроцитов в кровь. У человека после рождения гемопоэз, и в том числе эритропоэз, осуществляется в костном мозге, который и является единственной кроветворной тканью в норме после рождения. Повышение физической активности (то есть повышение потребности тканей в кислороде), а также кровопотеря, курение (то есть пониженная доставка кислорода тканям из-за хронического воздействия угарного газа), пребывание в горах (то есть в местности с пониженным парциальным давлением кислорода), некоторые сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечная недостаточность) и легочные заболевания (например, хроническая бронхообструктивная болезнь), приводящая к нарушению доставки кислорода тканям, могут способствовать усилению эритропоэза. Особенно показано применение РЕСТРИКТОЛА при почечной недостаточности с нарушением выработки эритропоэтина, при дефиците белков, витамина В12 или фолиевой кислоты, железа и других нутриентов, при хронических инфекциях, при злокачественных опухолях, при ряде интоксикаций, при ряде заболеваний костного мозга (например, таких, как миелодиспластический синдром или лейкоз), при котором наблюдается нарушение или угнетение эритропоэза, приводящее к снижению уровня гемоглобина и эритроцитов – к развитию анемии. РЕСТРИКТОЛ нормализует работу всех систем, ответственных за продукцию эритроцитов, интенсивность процессов эритропоэза, который регулируется петлей отрицательной обратной связи при участии гормона эритропоэтина. РЕСТРИКТОЛ помогает этой системе саморегулироваться таким образом, чтобы в нормальном здоровом состоянии организма скорость производства костным мозгом новых эритроцитов приблизительно соответствовала скорости разрушения пожилых, то есть, чтобы уровень гемоглобина и эритроцитов в крови оставался приблизительно постоянным. А уровень этой поддерживается таким, чтобы количество гемоглобина и эритроцитов было достаточным для обеспечения адекватного снабжения тканей кислородом, но при этом, чтобы это количество эритроцитов также не было чрезмерным, вызывающим чрезмерное сгущение крови, повышение ее вязкости, склеивания эритроцитов в кровеносном русле, чрезмерное увеличение объема крови и повышение артериального давления, развитие тромбозов, инфарктов и инсультов. РЕСТРИКТОЛ нормализует выделение эритропоэтина в печени и почках в ответ на пониженное содержание в их тканях кислорода ( то есть на ухудшение кислородного снабжения ткани печени или почек, чем бы оно ни было вызвано – анемией, спазмом сосудов почек или печени, недостаточным содержанием кислорода в воздухе, заболеванием легких или сердца, сосудов – механизм сработает). Кроме того, циркулирующий в крови эритропоэтин, связывается циркулирующими эритроцитами, поэтому низкое содержание эритроцитов в крови приводит к повышению количества свободного (не связанного с эритроцитами) эритропоэтина, что приводит к стимуляции производства эритроцитов костным мозгом и к повышению их содержания в крови. Вследствие этого кислородное снабжение печени и почек улучшается (так как эритроцитов и гемоглобина в крови стало больше), снижается продукция ими эритропоэтина, а уровень свободного (несвязанного) эритропоэтина снижается из-за связывания увеличившимся количеством эритроцитов. Таким образом, система предотвращает чрезмерное нарастание количества эритроцитов в ответ на стимуляцию и негативные последствия этого чрезмерного нарастания, и самобалансируется. Репарация ДНК и гомеостаз. Гомеостаз – свойство биологических систем, поддерживающее постоянство внутренней среды. РЕСТРИКТОЛ является важным фактором для поддержания гомеостаза. Гомеостаз на организменном (онтогенетическом) уровне. Представление о постоянстве внутренней среды организма как о необходимом условии для свободной и независимой жизни, сформулировал французский физиолог Клод Бернар в 1878 году. Дальнейшее развитие получило в работах Кеннона и Штерна. Механизмы онтогенетического гомеостаза закреплены в генотипе, проявляются на разных уровнях. Главный вид гомеостаза – генетический. Генетический гомеостаз направлен на поддержание сбалансированной системы генов. Он может нарушаться вмешательством физических, химических и биологических факторов, проникающих из внешней среды или образующихся внутри организма. Генетический гомеостаз является главным, а остальные виды гомеостаза на всех уровнях направлены на поддержание генетического гомеостаза и целостности генетической программы. РЕСТРИКОЛ исправляет мутации. Мутации – результат нарушения генетического гомеостаза. Репликация и репарация – механизмы поддержания генетического гомеостаза. Результатом нарушения генетического гомеостаза являются различные мутации: генные, хромосомные, геномные. На молекулярно-генетическом уровне генетический гомеостаз поддерживается механизмами точной репликативной репарации. В поддержании высокой точной репликации важную роль играет фермент ДНК-полимераза. В процессе репликации возникают ошибки, которые исправляются механизмами репарации. Репарация – восстановление нарушенной структуры ДНК, В ядре существует набор различных ферментов, осуществляющих постоянный мониторинг ДНК, удаляющих поврежденные участки и заменяющих их нормальными последовательностями нуклеотидов: это – ДНК-полимераза и функционирующая в комплексе с ней редактирующая эндонуклеаза. Репарация может осуществляться во время репликации, до репликации и после. Репарация ДНК во время репликации называется самокоррекцией. Репарация ДНК до репликации называется эксцизионной (путем вырезания). По влиянием УФ-лучей, активных радиотопов, нарушается комплиментарное спаривание азотистых оснований. Если в одной цепи нуклеотидов рядом расположены два тиминовых нуклеотида, они соединяются между собой ковалентными связями, образуя димер. Такой димер не реплицируется, так как его комплиментарные связи нарушены, в другой – комплиментарной цепи нуклеотидов против димеров, образуется брешь. Перед репликацией бреши обнаруживаются ферментами репарации, удаляются и восстанавливаются на основе второй цепи нуклеотидов. Нарушение этой репарации у людей вызывает болезни, повышенную чувствительность к УФ-лучам, гиперпигментацию, фотофобию, рак и раннюю смерть. Репарация после репликации осуществляется путем рекомбинации – обмена фрагментами между сестринскими хроматидами. РЕСТРИКТОЛ активирует световую темповую репарацию. Ферменты световой репарации активизируются светом, она более эффективна. РЕСТРИКТОЛ поддерживает генетический гомеостаз на клеточном и тканевом уровнях. Генетический гомеостаз на организменном уровне поддерживается неспецифическими механизмами защиты и системой иммунитета. РЕСТРИКТОЛ активирует неспецифические механизмы защиты: клеточные и гуморальные. К клеточным формам неспецифической защиты относят: - эпителиальные барьеры кожи и слизистых оболочек; - гисто-гематические барьеры (гемато-энцефалический, гемато-офтальмический, гемато-тестикулярный); - межжирностные барьеры (гемато-ликворный, гемато-плевральный, гемато-синовиальный, гемато-лимфатический). Фагоцитоз – наиболее древний и общий механизм неспецифической защиты. Фагоцитоз – поглощение и уничтожение чужеродных агентов. Иммунитет как проявление генетического гомеостаза. Ответная реакция организма, которую нормализует РЕСТРИКТОЛ, на чужеродные для организма антигены – это проявление иммунитета. Белки-антигены возникают в процессе травм, инфекций, мутаций, опухолевого роста. Активизируется фагоцитоз – наиболее древний и общий механизм неспецифической защиты. Это поглощение и уничтожение чужеродных агентов. Активизируются также неспецифические факторы защиты – лизоцим слизистых оболочек, сывороточные белки (комплимент), интерферон, фагоцитоз. РЕСТРИКТОЛ, нормализуя функции ДНК, активизирует специфический лимфоидный иммунитет – происхождение и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов. Активизируется гуморальный иммунитет – 3-х звеньевая система защиты. Роль макрофагов – образование РНК-антигенного комплекса. Сенсибилизиция лимфоцитов и превращение их в иммунокомпетентные клетки. Образование плазматических клеток, вырабатывающих антитела – иммуноглобулины сыворотки под действием Т-хелперов. Также активизируется клеточный иммунитет – Т-киллеры для уничтожения чужеродных клеток. Подавляется иммунологическое звено старения. Повышается эффективность вакцинаций. Исчезают нарушения иммунной системы – иммунодефициты, связанные с выведением или поражением какого-либо звена иммунной системы. Регулируются аутоиммунные заболевания, связанные с травмой или генетически обусловленные. Активируются гены продолжительности жизни. У голого землекопа лучше работает система репарации ДНК. Установлено, что легендарное долгожительство голого землекопа обусловлено особенностью работы его системы репарации ДНК. Ученые давно пытаются раскрыть тайну голого землекопа. Средняя продолжительность жизни этого грызуна 30 лет (тогда как у обычной мыши – полтора года). С возрастом у него не выявляется изменений, присущих старению, не меняется внешний вид и репродуктивная функция, а также уровень экспрессии различных генов. Он не чувствителен к химическому или радиологическому воздействию, не подвержен образованию раковых опухолей. В пересчете на продолжительность жизни человека голый землекоп живет 600 лет. Исследователи сравнили, как ядерный экстракт фибробластов – клеток соединительной ткани организма, синтезирующих внеклеточный матрикс, голого землекопа и мыши реагирует на воздействие УФ-лучами, генерирующего поражение ДНК. Затем с использованием разработанных тест-систем была исследована активность репарации ДНК у землекопа и мыши. Установлено, что активность репарации поврежденных оснований и нуклеотидов в клетках голого землекопа гораздо выше, чем в клетках мыши и эффективная репарация ответственна за то, что грызун живет так долго. То есть, исследование репарации ДНК у землекопа позволило найти новые пути профилактики и избавления от рака и заболеваний, связанных со старением организма, а также увеличить продолжительность и качество жизни человека. О большой фундаментальной и практической важности активации систем репарации ДНК свидетельствует вручение Нобелевской премии 2015 года ученым, ранее открывшим ключевые механизмы репарации ДНК. В настоящее время эта область молекулярной биологии бурно развивается ввиду ее огромной значимости для медицины, в том числе для создания новых лекарств, развития и совершенствования современных методов редактирования геномов. При выполнении проекта РЕСТРИКТОЛ-репаросомы: структурная организация, функции и регуляция были получены результаты мирового уровня. Установлена функциональная роль взаимодействий ключевых белков в механизмах репарации оснований (ЭРО) и нуклеотидов (ЭРН) у человека. Установлена функциональная роль комплекса основной ДНК-полимеразы репарации (Ро1-в) и белкового фактора XRCC1 в его взаимодействии с другими ключевыми ферментами репарации оснований, а также в регуляции работы этой системы с помощью поли-АДФ-рибозилирования, катализируемого PARP1 и PARP2. Исследована функциональная роль XRCC1 в точности репаративного синтеза, катализируемого Ро1в. Установлено каким образом регулируется активность АР-эндонуклеазы1 (АРЕ1) – ключевого фермента ЭРО, инициирующего расщепление апуриновых (апиримидиновых (АР) сайтов – путем ковалентной модификации белка или его взаимодействием с полимером поли-АДФ-рибозы в ответ на повреждение ДНК. Установлена роль N-концевого домена АРЕ1, характерного для человека в функциях этого фермента. Установлена роль в регуляции процесса ЭРО (репарации оснований) мультифукционального белка УВ-1, а также роль поли-АДФ-рибозилирования белков ЭРН (репарации нуклеотидов) в процессе репарации объемных повреждений ДНК. Выяснена связь с устойчивостью организма с нормальной репарацией ДНК к онкозаболеваниям и с повышенной продолжительностью жизни. РЕСТРИКТОЛ – фундаментальный препарат для активации механизмов эксцизионной репарации оснований и нуклеотидов у человека. Установление механизмов действия и регуляции системы ЭРН (репарации нуклеотидов) позволило создать высокоэффективный препарат РЕСТРИКТОЛ для омоложения и оздоровления организма, поскольку ЭРН удаляет повреждение ДНК. Ключевые белки репарации оснований, также как PARP1, АРЕ1 и Ро1в также являются эффективными для общего оздоровления и омоложения организма. Особое место занимает PARP1. Это основано на ее роли универсального регулятора различных процессов репарации, а именно репарации оснований, двойных разрывов. Поскольку активация механизмов регуляции процессов репарации с помощью поли-АДФ-рибозилирования является центральной задачей предлагаемого препарата РЕСТРИКТОЛ, то его актуальность и значимость являются очевидными. Как уже было отмечено, системы репарации ЭРО и ЭРН в клетках голого землекопа в сравнении с клетками мыши значительно активнее. Системы репарации ДНК этого грызуна, обладающего уникальными для млекопитающих особенностями, том числе, иммунитетом к раку и самой высокой продолжительностью жизни, работают активно в любом периоде жизни. В последнее время активно исследуется ядерный фермент поли-АДФ-рибозополимераза1 (ПАРП1), что обусловлено его важной физиологической ролью. ПАРП1 локализуется в ядрах всех клеток, активизируется при разрывах ДНК и осуществляет посттранляционную модификацию белков. Фермент, используя НАДФ+ в качестве субстрата, синтезирует цепочки полимера АДФ-рибозы и присоединяет их к гистонам, белкам репарации ДНК, транскрипционным факторам и так далее. При генотоксическом стрессе ПАРП1 способствует репарации ДНК и поддерживает стабильность генома. Показана важная роль фермента в репродуктивной функции, в том числе в гаметогенезе. ПАРП1 индуцирует клеточную гибель в поврежденных клетках. Этот фермент при оксидативном стрессе, ишемии и неисправимом повреждении ДНК является ключевым медиатором клеточной гибели, связанной с высвобождением митохондриального апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ). ПАРП1 и 2 обеспечивают стабильность генома, препятствует канцерогенезу и старению. Нарушение репарации ДНК в клетках головного мозга является исходной причиной формирования возрастных изменений и нейродеструктивных заболеваний. Уникальная роль РЕСТРИКТОЛА обеспечивает регуляторную и защитную функцию мозга в условиях нормы, приспособительных процессов и при патологии. Доказана связь нейрогенеза (трансформации нейтральных стволовых клеток) и здоровой репарации ДНК в организации пластичности мозга и его защите. Это новая форма терапии возрастных и нейродеструктивных заболеваний. Нормализация репарации ДНК модулирует активность эндогенных нейтрофилов. РЕСТРИКТОЛ омолаживает мозг. Повреждение и репарация ДНК в нейронах. Региональная вариабельность деструкции ДНК в возрастном мозге. В 1967 году была предложена теория старения, которая рассматривала в качестве исходной причины повреждения внутриклеточной ДНК. Накопление деструктивных изменений, то есть изменение трехмерной структуры молекулы, ведут к прогрессирующей дисфункции систем, связанных с синтезом новых белков. Повреждение ДНК приводит к множественному расстройству сопряженных процессов – нарушению транскрипции, торможению репликации, инверсии клеточного цикла, мутагенезу, аутофагии клетки. Последовательное накопление мутационных изменений и старение оказываются сопряженными процессами. Можно сформулировать как общее положение, что вызываемое внутренними причинами повреждение ДНК, ведущее к мутагенезу, служит основным источником генетической нестабильности, связанной со старением и возрастными заболеваниями. На основании анализа структуры ДНК в различных клетках было высказано предположение, что в мозге присутствуют два тип возрастных нейронов. Клеточные маркеры нейронов возрастного мозга значительно отличаются как в отделах мозга, так и в типах клеток. Следует обратить внимание на степень уязвимости ДНК, присутствующей в митохондриях нейрона. Повреждение ДНК выражено в большей мере в митохондриях, нежели в ядре нейрона. И, как следствие, закручивание спирали порочного круга окислительный стресс – апоптоз. Некоторые типы нейронов обладают свойством накопления поврежденной ДНК, которая не подвержена репарации, поскольку эти клетки мало подвержены апоптозу. В противовес им существует другой тип нейронов, уничтожаемых с возрастом или в ходе патогенеза. Таким образом, деструкции ДНК противостоит ее репарация в митохондриях или в ядре нейрона, и этот процесс играет важную роль, поскольку состояние митохондрий определяет энергетический метаболизм клетки в целом, а ядерная ДНК служит основой репликационной функции. Выявлен биохимический механизм репарации (base excision repair, BER), включающий ликвидацию субпродуктов алкилирования, дезаминирования, окисления. Основными участниками системы BER, содержащимися в РЕСТРИКТОЛЕ, являются ДНК-гидроксилаза, АР-эндонуклеаза, ДНК-полимераза, ДНК-лигаза. Нарушение функции системы BER усиливает апоптоз, связанный со старением и нейродегенеративной патологией. BER оказывается важной системой защиты мозга при ишемическом инсульте, в существенной степени определяющей исход заболевания. В экспериментах с фатальной ишемией мозга выявлено быстрое снижение активности BER, включая общую активность системы, апуриновой эндонуклеазы и активности ДНК-полимеразы, Использование РЕСТРИКТОЛА, как средства профилактики инсульта, способствует восстановлению активности BER, что выражается в снижении фосфодилирования АР-эндонулеазы и ДНК-полимеразы. При болезни Альцгеймера также выявлено снижение активности BER. Возрастные изменения ДНК в клетках различных регионов мозга выражаются в снижении биосинтеза митохондриальной ДНК и снижение репарации поврежденных молекул ядерной ДНК. Возрастные изменения в мозге: - редукция биосинтеза митохондриальной ДНК; - снижение репарации нейрональной ДНК; - накопление перепарируемой ДНК; - гибель клеток; - образование фибриллярных клубков. Клетки коры мозга, клетки гиппокампа оказываются подверженными образованию фибриллярных клубков. Для этих же структур характерно накопление перепарируемой в обычных условиях поврежденной ДНК. Сравнение с клетками Пуркилье (мозжечок) и клетками ольфикторной буллы служит своеобразным контролем: редукция биогенеза митохондриальной ДНК сопряжена с программируемой смертью этих клеток. Существенно, что затоваривание функционально недостаточными нейронами (с нерепарированной, но деструктированной ДНК) относятся, прежде всего, к структурам, связанным с реализацией памяти и умственных функций, - гиппокампа и коры мозга. Часть нейронов с высоким уровнем повреждений ядерной ДНК уничтожается в мозге за счет апоптоза и, таким образом, соотношение – повреждение ДНК (репарация ДНК) уничтожение клеток – оказывается основной детерминантой физиологического старения. Наблюдается снижение умственных функций стареющего мозга за счет прогрессирующей утраты дифференцировки нервных клеток и формирования их отростков, сопряженных с расстройствами синаптической функции. В гистологическом материале возрастных людей выявлено снижение количества дендритных шипинов и плотности самих дендритов пирамидальных клеток коры мозга. Проблема накопления в нейронах поврежденной ядерной ДНК или их уничтожения имеет прямое отношение к патохимическим механизмам нейродегенеративной патологии. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружено, что формирование нейрофибриллярных сплетений относится к тем же клеткам, где накапливаюся нейроны с поврежденной и нерепарированной ДНК. Селективная нейрональная уязвимость при болезни Альцгеймера связана с тем, что некоторые типы клеток с нерепарируемой ДНК не подвержены апоптозу и поэтому становятся уязвимыми к депозиции нейрофибриллярных отложений. Напротив, другие типы нейронов (например, клетки Пуркилье мозжечка) оказываются защищенными от таких морфологических вторжений. Поскольку в период физиологического старения они подвержены значительной апоптотической деструкции. Накопление с возрастом поврежденной ядерной ДНК ассоциируется с пониженной способностью к ее репарации. Трансгенные животные с ускоренным старением демонстрируют старческий фенотип дефекта репаративного потенциала ДНК, тогда как мыши с замедленным старением, напротив, обнаруживают меньшие признаки апоптоза и большую продолжительность жизни. Таким образом, в качестве патохимического механизма старения рассматривается соотношение накапливаемых с возрастом поврежденных молекул ДНК и возможности их репарации, а с другой стороны, селективное уничтожение функционально негодных нейронов. Эти процессы являются также причиной формирования характерных для возрастного мозга нейродегенеративных заболеваний – сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона и др. Однако следует иметь в виду, что начальной причиной повреждения ДНК остается окислительный стресс. Важно отметить, что связанные с агрессивным кислородом повреждения митохондриальной ДНК выражены изначально и в большей мере, чем повреждение ядерной ДНК. РЕСТРИКТОЛ, восстанавливая повреждения ДНК, ликвидирует нарушения клеточного цикла. Одним из существенных механизмов клеточной гибели и развития нейральной патологии рассматривается индукция клеточного цикла в зрелых нейронах. В процессе старения и при развитии нейродегенеративных процессов гибель нейронов связана с изменениями механизмов, контролирующих деление клетки. Сигнализация, исходящая от митогенных стимулов (факторы роста) и ее превалирование над экспрессией факторов дифференцировки (цитокины) определяет возможность ускоренной инициации клеточного цикла. Основными здесь являются комплексы специализированных белков клеточного цикла – так называемые циклины и циклин-зависимые протеинкиназы. В зрелой клетке ключевой фазой нормального цикла, является фаза G1, вступление в которую обозначает выбор «рыцаря на распутье», определяющего: - вступление клетки в фазу репликации; - остановку цикла для ликвидации повреждений ДНК; - ослабление регуляции клеточного цикла и его абберантная активация в нейронах; - запуск программирумой гибели клетки. Инициация клеточного цикла в этих ипостасях регулируется балансом митогенных стимулов. Важную роль играют дефицит нейротрофилов, снижение уровня гомоцистеина, потеря синаптических контактов, гипоксия. Ослабление регуляции клеточного цикла и его абберантная активация в нейронах являются типичными для старения и прогрессирования нейродегенеративных процессов. Установлено, например, что повреждение ДНК нейробластомы большими дозами дофанина ведет к остановке деления клеток с последющей гибелью по р35-зависимому пути апоптоза. Развитие нейродеструктивных процессов в мозге – возрастных или патологических, связанных с нарушением репарации ДНК, происходит как нарушение циклов деления клеток. Воспроизведение стадий нейронального цикла подвергается расстройству на медиаторном уровне, контролируемом нейротрофилами. Нейротрофические факторы (NGF, BDNF) влияют на остановку клеточного цикла как в нейрональных, так и в других клетках организма: это влияние реализуется в митотическом цикле через тирозинкиназные нейротрофиновые рецепторы, включающие активацию сигнальных трансдукторных реакций, которые ведут к клеточной гибели. РЕСТРИКТОЛ положительно влияет на причины сбивки клеточного цикла, которые являются причиной формирования нейронной патологии. Испорченная (абберантная) реэкспрессия белков клеточного цикла при нарушениях репарации ДНК запускает механизм бета-амилоидной токсичности, как основы болезни Альцгеймера. Альтерация клеточного цикла может иметь место у пациентов с болезнью Альцгеймера и в не нейрональных клетках. Лимфоциты таких больных обнаруживают при инкубации в культуре повышенную скорость пролиферации, ассоциируемую с G1/S инверсией и изменениями циклинового пути регуляции. РЕСТРИКТОЛ в норме нормализует все функции мозга, включая память и мыслительную деятельность. РЕСТРИКТОЛ омолаживает нервную систему, а также рекомендуется при следующих патологиях: - ишемическая патология, инсульт и его последствия; - нейродегенеративная патология, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; - любые нарушения клеточного гомеостаза в нервных клетках. У здоровых людей РЕСТРИКТОЛ омолаживает мозг.