Переселение из Европейской части России на территорию современного Кыштовского района началось в XVII веке, когда Сибирь окончательно была присоединена к Российскому государству.

До середины XIX века переселение шло стихийно, а после отмены крепостного права из густонаселённых губерний Центра и Западной России поток переселенцев в Каинский уезд Томской губернии и в том числе в Кыштовский переселенческий подрайон резко возрос. Росту потока переселенцев способствовало также строительство Транссибирской железной дороги в конце XIX века.
В 1870 году постановлением общего присутствия Томского губернского управления выделена Кыштовская волость, включавшая 42 деревни с общей численностью населения около 10 тысяч человек. Первоначально Кыштовская волость входила в Каинский округ. А с 1893 года в Каинский уезд Томской губернии. В связи со значительным увеличением числа переселенческих посёлков и жителей волости в январе 1903 года на территории Кыштовской волости создаётся кроме Кыштовской ещё две Верхне-Майзасская и Верхне-Тарская. В 1913 году из состава волости выделением северной части территории создана ещё одна волость — Чекинская. В 1922 году эта волость будет возвращена в состав Кыштовской волости.
В годы Гражданской войны Кыштовский район был одним из пяти центров партизанского движения против войск Колчака и мятежников чехословацкого корпуса. В деревне Межовка летом 1919 года началось первое выступление крестьян против «Колчака». В селах Черновка, Куляба, Усманка, Кыштовка (центр восстания) шли бои с белогвардейцами. Восстание, позднее получившее название Урманского (в других источниках — Тарское восстание), разрослось и не затухало вплоть до прихода Красной Армии (51-й дивизии 5-й Армии) в середине ноября 1919 года.
После установления советской власти гнёт на крестьян вызвал массовое недовольство. Летом 1920 года на значительной территории Сибири, включающей уезды Омской и Тюменской губерний, но более всего — на территории юго-запада Томской губернии, вспыхнуло крестьянское восстание, известное как «Сибирская Вандея». Восстание было жёстко подавлено подразделениями Красной Армии, усиленными отрядами вооружённых большевиков (т. н. части ЧОН). Вскоре Совнарком принял решение о замене в стране продразвёрстки продналогом, который нёс меньше гнёта на крестьян.
В 1922 году волости реорганизуются, Сибревком ведёт укрупнение малых волостей. В состав Кыштовской укрупнённой волости вновь введена Чекинская волость. В 1922—1925 гг. волость преобразуется в Кыштовский район. В советское время на территории Томской губернии в 1925 году образован Сибирский край, который в 1930 году преобразован в Западно-Сибирский край. Кыштовский район выделен из состава Барабинского округа постановлением Президиума ВЦИК 25 мая 1925 года. В 1937 году из состава Западно-Сибирского края выделена Новосибирская область, на территории которой оказался Кыштовский район. Современные границы район обрёл в 1964 году.