Предыдущая публикация
Было обнаружено, что уровни Piezo1 - ионного канала, который связан с натяжением мембран в клетках, повышены в кровеносных сосудах легких у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и на животных моделях легочной гипертензии (ЛГ), говорится в исследовании.
Исследования показали, что эти более высокие уровни запускают определенные сигнальные пути в эндотелиальных клетках легочной артерии (PAEC), которые выстилают легочные кровеносные сосуды. Это может стимулировать сокращение и неконтролируемый рост гладкомышечных клеток легочной артерии (PASMCs), в конечном счете способствуя развитию ЛАГ.
Исследователи говорят, что соединения, которые нацелены на активность Piezo1 в легочных сосудах, потенциально могут быть использованы для лечения легочной гипертензии.
Исследование “Эндотелиальная регуляция Piezo1 механосенсибилизирующего канала при легочной гипертензии" было опубликовано в American Journal of Physiology-Cell Physiology.
Когда кровь течет по легочным артериям, это вызывает механическое растяжение и постоянное напряжение. При ЛГ это может усугубляться, потому что в сосудах легких накапливается еще больше крови, вызывая длительное механическое растяжение стенок сосудов легких.
При гипертензии и воспалении процесс, называемый осмотическим растяжением, может привести к набуханию PAEC и PASMCs и давлению на клеточные мембраны. Ионные каналы, такие как Piezo1, обладают способностью ощущать растяжение клеточной мембраны и способствовать притоку ионов кальция в клетку и стимулировать сигнальные пути.
Однако отсутствует информация о роли пьезоканалов в кровеносных сосудах легких и о том, способствуют ли они прогрессированию ЛАГ. Чтобы решить этот вопрос, группа исследователей из США и Китая, базирующихся в Калифорнийском университете и Медицинском колледже Университета Аризоны, попыталась оценить выработку и функцию Piezo1 в клетках легких у пациентов с ЛАГ и животных моделях ЛГ.
PAEC были получены от шести доноров и шести пациентов с идиопатической (неизвестной причины) ЛАГ. Команда также индуцировала ЛГ-подобное заболевание у крыс и мышей, используя несколько методов.
Чтобы имитировать тяжелое заболевание, крысам давали монокроталин, который вызывает повреждение легочных артерий и гипертонию, или соединение под названием sugen 5416 в сочетании с гипоксией (низким содержанием кислорода). Кроме того, мышей подвергали воздействию низкого уровня кислорода в течение трех-четырех недель (ЛГ, вызванная хронической гипоксией), чтобы имитировать более легкое заболевание.
Результаты показали, что уровни белка Piezo1 и мРНК (промежуточной молекулы в производстве белка, полученной из генов) были повышены в клетках легочной артерии у пациентов с идиопатической ЛАГ, а также в клетках крыс и мышиных моделей ЛГ по сравнению с контролем.
Затем команда обнаружила, что растяжение клеточной мембраны PAEC человека приводит к повышенной активации сигнальных белков, pERK и pAKT, связанных с пролиферацией клеток и экспрессией генов (активностью). Удаление кальция из среды, окружающей клетки, снижало эту активность. Кроме того, в клетках легких пациентов с идиопатической ЛАГ уровни pAKT были выше, чем в нормальных PAEC, в условиях осмотического растяжения.
Роль Piezo1 в этих эффектах была подтверждена в другой серии экспериментов. Сбивая Piezo1 в клетках с малой интерференционной РНК (небольшие, синтезированные молекулы РНК), во время осмотического растяжения ингибировалась активация ERK и AKT.
Сигнализация Notch - еще один сигнальный путь, связан с прогрессированием легочной гипертензии. Клетки легочной артерии могут функционировать как клетки, передающие сигнал, для активации рецепторов Notch в PASMCs. В этом исследовании исследователи наблюдали, что молекулы, которые связывают и активируют Notch, были активированы в PAEC при осмотическом растяжении.
Чтобы проверить, можно ли использовать блокирование каналов Piezo1 в качестве терапевтической стратегии, мышам с ЛГ-подобным заболеванием вводили GsmTx4 - пептид из яда паука, который ингибирует чувствительные к напряжению каналы, такие как Piezo1. Пептиды - это небольшие цепочки аминокислот, строительные блоки белков.
Команда показала, что яд может частично улучшить клинические параметры, связанные с ЛГ. У мышей GsmTx4 значительно снижал систолическое давление в правом желудочке (показатель давления внутри артерии, которая снабжает кровью легкие), среднее легочное артериальное давление и индекс Фултона (показатель увеличения правого желудочка сердца).
“Эти данные указывают на то, что повышенная регуляция Piezo1 и усиленное восприятие механических триггеров в клетках сосудов легких могут играть важную патогенную, связанную с заболеванием роль в развитии ЛАГ и ЛГ”,-написали ученые. https://pulmonaryhypertensionnews.com/2022/01/12/potential-therapeutic-target-pressure-sensing-piezo1-ion-channel-preclinical-study
Следующая публикация
Нет комментариев